Problém s T buňkami
To je těžká situace. Vzácné onemocnění. Smrtící. Často se zjistí v pozdních stádiích. Fibrolamelární hepatocelulární karcinom postihuje děti a mladé dospělé, což je demografický údaj, který není typicky spojen s onkologickými odděleními. Tvoří pouze 2 % všech případů onemocnění jater, ale tento malý segment způsobuje obrovské utrpení.
Moderní léčba? Prakticky žádné nejsou.
Řešením měla být imunoterapie. Vykazuje skvělé výsledky u rakoviny plic, ledvin a močového měchýře a také u melanomu. Ale v případě fibrolamelární rakoviny to nefunguje. Vědci, publikující nová data v časopise Gastroenterology, konečně vysvětlili důvod tohoto lékařského zanedbávání. Imunitní systém není líný. Prostě se ztratila.
Vyloučení T buněk účinně brání imunitnímu systému dělat svou práci.
Zamčeno zvenčí
Představte si nádor jako pevnost. Typicky jsou T buňky vojáci, kteří postupují, aby prorazili zdi. U fibrolamelárního karcinomu se brána neotevírá. Nebo se otevřou, ale uvnitř je bludiště, past nebo červený sleď.
T buňky se snaží vstoupit. Nádorové mikroprostředí je však vyvádí z omylu. Ocitnou se uvízlí na periferii, nemohou se dostat k samotným rakovinným buňkám. Tento jev se nazývá vyloučení T buněk. Toto je biologická slepá ulička.
Výzkumníci tuto otázku prozkoumali pomocí jednobuněčné transkriptomiky, což je high-tech a extrémně výkonný nástroj. To jim umožnilo přesně vidět, které geny jsou aktivní v každé jednotlivé buňce v nádorové tkáni. Před příchodem této metody byl obraz zamlžený. Teď? Je křišťálově čistá.
Jak poznamenal Andreas Stefanou: „Až když jsme to viděli, byl obraz jasnější.“
Lapač vláken
Kde přesně T buňky uvíznou? Ve vláknitých šňůrách. Byli to oni, kdo dal jméno této rakovině. Tkaninou procházejí tlusté pruhy jako výztuž v betonu.
Dlouho nikdo nechápal, proč na těchto šňůrách záleží. Teď je to jasné.
Specializované jaterní buňky – hvězdicové buňky – se pod vlivem rakoviny začnou chovat abnormálně. Vytvářením těchto vláken produkují vláknitý protein. Ale také vysílají signály. Špatné signály. Tyto zprávy lákají T buňky pryč z nádoru a přímo do lapače vláken. Jakmile tam jsou, buňky jsou uzamčeny.
Pak si vědci položili otázku: co když tento signál zablokujeme?
Řešení už je na poličce
Řešení nemusí vyžadovat vymýšlení něčeho od začátku. Už je v lékárničce.
AMD3100 je lék schválený FDA pro zcela jinou indikaci. Vědci pracující v laboratoři Velu Pilarisetty na Washingtonské univerzitě jej testovali na plátcích nádorů pacientů. Vystavili drogu tkáni.
Následující vývoj se ukázal jako slibný. AMD3100 přerušilo komunikační linky mezi abnormálními hvězdicovými buňkami a imunitními buňkami. Žádný signál – žádná past. T buňky se přestaly ztrácet. Znovu se přesunuli přímo do středu nádoru.
Přesně to jsme chtěli.
Když byl AMD3100 kombinován se standardními inhibitory imunitního kontrolního bodu, aktivita T buněk byla ještě větší. Více rakovinných buněk zemřelo. Jejich ničivá síla se zvýšila.
AMD3100 umožňuje imunitním buňkám skutečně dosáhnout svého cíle.
Provin Sethupathi, profesor fyziologické genomiky, poznamenává, že to není žádná stříbrná kulka. To však dokazuje důležitost mechanismu vyloučení. A protože lék je již schválen, klinické studie mohou rychle pokračovat.
“Onkologové jater musí přijmout tento přístup,” řekl Sethupathi.
Studie byla financována nadací pro fibrolamelární rakovinu. Spoluautory byli Jason Carter, Lindsey Dickerson a Bo Shui. Byla to týmová práce, která spojovala odborníky z různých oborů a univerzit.
Otevřená otázka
Data tam jsou. Droga je připravena. Další fází je testování.
Bude na lidech fungovat stejně přesně jako na tkáňových řezech? Budeme muset počkat.
