Проблема с Т-лимфоцитами
Это тяжелое положение. Редкое заболевание. Смертельное. Часто выявляемое на поздних стадиях. Фиброламеллярный гепатоцеллюлярный рак поражает детей и молодых взрослых — демографическую группу, которую обычно не ассоциируют с онкологическими отделениями. На его долю приходится всего 2% всех случаев поражения печени, но этот небольшой сегмент причиняет огромные страдания.
Современные методы лечения? Практически их нет.
Иммунотерапия должна была стать решением. Она демонстрирует чудесные результаты при раке легких, почек и мочевого пузыря, а также при меланоме. Но в случае с фиброламеллярным раком она не работает. Исследователи, опубликовав новые данные в журнале Gastroenterology, наконец объяснили причину этого игнорирования со стороны медицины. Иммунная система не ленива. Она просто потерялась.
Исключение Т-клеток эффективно лишает иммунную систему возможности выполнять свою работу.
Запертые снаружи
Представьте опухоль как крепость. Обычно Т-лимфоциты — это солдаты, которые наступают, чтобы пробить стены. При фиброламеллярном раке ворота не открываются. Или они открываются, но внутри находится лабиринт, ловушка или отвлекающий маневр.
Т-клетки пытаются войти. Однако микроокружение опухоли сбивает их с пути. Они оказываются застрявшими на периферии, не в состоянии добраться до самих раковых клеток. Это явление называется исключением Т-клеток. Это биологический тупик.
Исследователи разобрались в этом вопросе, используя одноклеточную транскриптомику — высокотехнологичный и чрезвычайно мощный инструмент. Он позволил им увидеть, какие именно гены активны в каждой отдельной клетке внутри опухолевой ткани. До появления этого метода картина была туманной. Теперь? Она кристально ясна.
Как отметил Андреас Стефану: «Только когда мы смогли это увидеть, картина прояснилась».
Волокнистая ловушка
Где именно застревают Т-клетки? В волокнистых тяжах. Именно они дали название этому раку. Толстые полосы пронизывают ткань, подобно арматуре в бетоне.
Долгое время никто не понимал, почему эти тяжи имеют значение. Теперь это ясно.
Специализированные клетки печени — звездчатые клетки — под влиянием рака начинают вести себя аномально. Они производят волокнистый белок, формируя эти тяжи. Но они также отправляют сигналы. Неправильные сигналы. Эти послания приманивают Т-клетки, отводя их от опухоли и направляя прямо в волокнистую ловушку. Оказавшись там, клетки оказываются заперты.
Тогда ученые задался вопросом: что, если заблокировать этот сигнал?
Решение уже находится на полке
Решение может не требовать изобретения чего-то с нуля. Оно уже лежит в аптечке.
AMD3100 — это препарат, одобренный FDA для совершенно другого показания. Исследователи, работающие в лаборатории Велу Пиларисетти в Университете Вашингтона, протестировали его на срез опухолей пациентов. Они воздействовали препаратом на ткань.
Следующие события оказались многообещающими. AMD3100 прервал линии связи между аномальными звездчатыми клетками и иммунными клетками. Нет сигнала — нет ловушки. Т-клетки перестали теряться. Они вновь двинулись прямо в центр опухоли.
Именно того и добивались.
Когда AMD3100 комбинировали со стандартными ингибиторами иммунных контрольных точек, активность Т-клеток стала еще выше. Умерло больше раковых клеток. Усилилась их разрушительная мощь.
AMD3100 позволяет иммунным клеткам фактически достичь своей цели.
Провен Сетупати, профессор физиологической геномики, отмечает, что это не серебряная пуля. Однако это доказывает важность механизма исключения. И поскольку препарат уже одобрен, клинические испытания могут пройти быстро.
«Онкологам-специалистам по печени необходимо взять этот подход на вооружение», — сказал Сетупати.
Исследование финансировалось Фондом борьбы с фиброламеллярным раком. Соавторами стали Джейсон Картер, Линдси Дикерсон и Бо Шуй. Это была командная работа, объединившая специалистов из разных дисциплин и университетов.
Открытый вопрос
Данные есть. Препарат готов. Следующий этап — испытания.
Сработает ли он на людях так же точно, как на срезах ткани? Придется ждать.
